Meno grasso addominale e più muscoli: la rara mutazione genetica appena scoperta che tutti vorremmo avere

Una persona ogni 7.000 circa porta nel DNA una variante rarissima che sembra modificare parecchio il modo in cui il corpo gestisce l’energia. Tra oltre un milione di persone analizzate, i portatori di alcune varianti del gene FNIP1 avevano mediamente meno grasso corporeo e viscerale, meno grasso nel fegato, glicemia più bassa e una maggiore percentuale di massa magra. E soprattutto mostravano probabilità nettamente inferiori di sviluppare un insieme di malattie cardiometaboliche.

La scoperta arriva da uno studio pubblicato su Nature, basato sul sequenziamento dell’esoma di 1.032.116 persone provenienti da 11 coorti in America, Europa e Asia. Una mole di dati necessaria proprio perché le varianti interessanti sono talmente rare che, con uno studio di dimensioni normali, sarebbero passate quasi inosservate.

Una variante rarissima, con effetti piuttosto visibili

I ricercatori sono partiti dal rapporto tra trigliceridi e colesterolo HDL, un indicatore collegato all’insulino-resistenza e al rischio di diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. Analizzando le varianti genetiche associate a questo parametro hanno individuato 59 geni, ma uno si è fatto notare più degli altri: FNIP1.

Nel campione sono emerse 86 diverse varianti ultra-rare capaci di provocare una perdita di funzione del gene. Complessivamente comparivano in circa una persona su 7.000. FNIP1 produce una proteina coinvolta nei sistemi cellulari che regolano il consumo energetico e l’attività dei mitocondri, le strutture che permettono alle cellule di ricavare energia dai nutrienti.

Le persone con una sola copia del gene alterata presentavano un profilo piuttosto particolare: BMI e percentuale di grasso corporeo più bassi, una distribuzione del grasso più favorevole, meno grasso epatico, livelli inferiori di emoglobina glicata e una percentuale maggiore di massa magra. Avevano anche valori più bassi di alcuni lipidi aterogeni nel sangue.

Qui però conviene resistere alla tentazione del “gene dei muscoli”. La massa magra comprende tutto ciò che nel corpo non è grasso e lo studio riporta una maggiore percentuale di massa magra. Scrivere che queste persone sono geneticamente più muscolose sarebbe un salto ulteriore che i dati, così formulati, non richiedono. Il DNA fa già abbastanza senza iscriverlo anche in palestra.

Quel 60% in meno non riguarda una singola malattia

Il risultato probabilmente più interessante arriva dalle diagnosi. In un’analisi che comprendeva 227.636 casi e 265.114 controlli, i portatori delle varianti di FNIP1 avevano odds inferiori di circa il 61% per un esito cardiometabolico composito. Dentro questo gruppo gli autori hanno riunito malattia coronarica, diabete di tipo 2, malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e cirrosi.

La precisazione conta. Quel 60% circa non equivale a dire che la mutazione riduca del 60% il rischio di infarto o di diabete presi singolarmente. È l’associazione osservata considerando insieme quelle condizioni, con un odds ratio di 0,39 e un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,22 e 0,69.

E rimaniamo nel campo delle associazioni genetiche: queste persone sono nate con quelle varianti e i ricercatori ne hanno confrontato caratteristiche metaboliche e diagnosi con quelle degli altri partecipanti. Il lavoro permette di individuare una pista biologica molto solida; non dimostra che spegnere artificialmente FNIP1 in una persona produrrebbe automaticamente gli stessi risultati.

Cosa fa FNIP1 al metabolismo

FNIP1 interagisce con un’altra proteina chiamata follicolina e partecipa a una sorta di sistema di regolazione dell’attività metabolica cellulare. Quando la sua funzione è ridotta, i dati dello studio suggeriscono una maggiore attivazione dei processi che favoriscono consumo energetico e utilizzo dei grassi.

Per verificare il meccanismo, i ricercatori hanno ridotto l’attività di FNIP1 in cellule epatiche umane coltivate in laboratorio. Sono aumentati i segnali genetici coinvolti nella degradazione dei lipidi e nell’attività dei lisosomi, strutture cellulari che partecipano anche al riciclo dei materiali.

Gli autori hanno poi svolto esperimenti sui topi intervenendo sulla stessa via metabolica: alcuni trattamenti hanno ridotto l’accumulo di grasso e migliorato la sensibilità all’insulina. Sono dati preclinici di supporto al meccanismo e non dicono che lo stesso intervento sia efficace o sicuro nelle persone. Fine dei topi, che hanno già fatto il loro turno.

Da una variante naturale a un farmaco c’è parecchia strada

La parte interessante, dal punto di vista medico, sta proprio nella rarità di queste persone. Le varianti genetiche che riducono naturalmente la funzione di una proteina possono mostrare ai ricercatori cosa succede all’organismo quando quella strada biologica rimane parzialmente “abbassata” per tutta la vita. Da qui nasce l’idea di utilizzare FNIP1 come possibile bersaglio per nuovi farmaci contro le malattie cardiometaboliche.

Il problema è capire quanto si possa intervenire senza toccare funzioni necessarie altrove.

Le persone dello studio possedevano una sola copia alterata del gene. La perdita di funzione di entrambe le copie di FNIP1, invece, è stata associata in rarissimi pazienti a una forma di immunodeficienza accompagnata anche da cardiomiopatia ipertrofica. È uno dei motivi per cui gli autori ipotizzano che un eventuale trattamento futuro possa dover agire in maniera selettiva, per esempio sulle cellule del fegato, evitando un’inibizione generalizzata del gene.

Al momento, comunque, non esiste una terapia basata su FNIP1. Lo studio ha individuato un bersaglio biologico promettente e mostrato che alcune persone convivono naturalmente con una sua attività ridotta accompagnata da caratteristiche metaboliche favorevoli. Trasformare questa eccezione genetica in un trattamento utilizzabile da milioni di persone richiederà prima di capire quanto FNIP1 possa essere ridotto, in quali tessuti e con quali conseguenze.

Per circa una persona ogni 7.000, quella particolare regolazione del metabolismo è scritta nel DNA dalla nascita. Per tutti gli altri, la scorciatoia genetica per il grasso addominale può aspettare.

Fonte: Nature