Adenocarcinoma duttale del pancreas, positivi i risultati di un trial di fase I sui vaccini a Rna neoantigenici

Sono positivi i risultati di un trial clinico di fase I condotto dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, che ha testato un vaccino a Rna nei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas (Pdac), ritardando la recidiva della malattia dopo rimozione chirurgica. Si tratta nello specifico di un vaccino a Rna contro i neoantigeni (detto a “Rna neoantigenici”), derivati da mutazioni somatiche del tumore, che inducono lo sviluppo di cellule immunitarie, linfociti T CD8+ funzionali e di lunga durata, specifiche contro questo tipo di tumore. I primi risultati sono stati pubblicati lo scorso febbraio su Nature.

“Una sfida fondamentale per i vaccini contro il cancro è generare cellule T funzionali e a lunga durata specifiche per gli antigeni tumorali” scrivono gli autori del lavoro. “Qui dimostriamo che i vaccini mRNA–lipoplex contro i neoantigeni derivati da mutazioni somatiche potrebbero risolvere questa sfida nell’adenocarcinoma duttale pancreatico un tumore letale con poche mutazioni”.

Il tumore del pancreas

La neoplasia – ben nota in questi ultimi giorni per aver colpito l’attrice Eleonora Giorgi – solo in Italia, registra circa 14.000 nuovi casi ogni anno senza differenze significative tra maschi e femmine. Ancora oggi si tratta di una delle neoplasie più difficili da trattare. Solo il 7% dei casi di tumore del pancreas è infatti diagnosticato quando è ancora in fase iniziale perché, di solito, causa sintomi quando è già in fase avanzata.

“Senza dubbio, questo tipo di neoplasia  resta una delle sfide per l’oncologia, nella quale abbiamo ancora molta strada da compiere sia in termini di ricerca sia in termini di ottimizzazione delle strategie terapeutiche disponibili, per le quali bisogna puntare sempre di più alla collaborazione multiprofessionale” ha spiegato all’Ansa Franco Perrone, presidente dell’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom).

L’adenocarcinoma duttale

Vi sono diversi tipi di tumori del pancreas che si differenziano dal tipo cellulare. Il più comune, che rappresenta il 95% dei casi, origina nei dotti che trasportano gli enzimi digestivi ed è chiamato adenocarcinoma duttale; più rari, rappresentano il 5% dei casi, sono i tumori che originano dalle cellule che producono gli ormoni (chiamati tumori endocrini) e quelli di tipo cistico. Le cause non sono note, ma derivano dalla crescita incontrollata di cellule che hanno subito una o più alterazioni genetiche.

L’adenocarcinoma duttale è un tipo di tumore del pancreas molto aggressivo e difficile da curare. Alcuni tipi di tumori neuroendocrini del pancreas, come i tumori della parte endocrina, hanno, in genere, una evoluzione migliore in termini di sopravvivenza.

I risultati

Lo studio di fase I ha testato in pazienti con Pdac un trattamento combinato con chirurgia, atezolizumab (anti-PD-L1), autogene cevumeran (vaccino personalizzato contro i neoantigeni con nanoparticelle mRNA–lipoplex a uridina ottimizzata) e chemioterapia modificata (FOLFIRINOX). Dopo un follow-up mediano di 3,2 anni, i pazienti che hanno sviluppato una risposta immunitaria al vaccino hanno mostrato una sopravvivenza libera da recidiva prolungata (mediana non raggiunta) rispetto ai non responder.

Nei responder, inoltre, l’autogene cevumeran ha indotto cloni di cellule T CD8+ con una durata di vita media stimata di 7,7 anni, con circa il 20% dei cloni che possiedono una longevità latente pluridecennale, potenzialmente superiore a quella degli ospiti. L’86% dei cloni per paziente persiste a frequenze sostanziali circa 3 anni dopo la vaccinazione, inclusi cloni con alta affinità per i neoepitopi del Pdac.

Un’opportunità

Continuano gli autori: “Utilizzando PhenoTrack, una nuova strategia computazionale per tracciare i fenotipi delle singole cellule T, abbiamo scoperto che i cloni indotti dal vaccino sono assenti nei tessuti pre-vaccinali e assumono uno stato di cellule T memoria residenti nei tessuti con capacità citotossica fino a tre anni dopo la vaccinazione, mantenendo la funzione effettrice specifica per il neoantigene”.

“Due responder hanno avuto recidive con una ridotta presenza di cellule T indotte dal vaccino” concludono. “Inoltre, nei Pdac recidivanti si è osservata una riduzione dei cloni tumorali bersaglio del vaccino. Pertanto, in questi pazienti l’autogene cevumeran induce cellule T CD8+ de novo con longevità pluriennale, ampia espansione e funzioni effettrici durature, che potrebbero ritardare la recidiva del tumore e risolvere un ostacolo cruciale alla vaccinazione contro il cancro”.