Farmaci: come migliorare la segnalazione degli eventi avversi

Il crescente numero di terapie farmacologiche che riceve l’autorizzazione all’immissione in commercio – anche e soprattutto in ambiti complessi quali quelli delle terapie biologiche, geniche e personalizzate – sta modificando il settore della farmacovigilanza. L’attenzione alla valutazione della sicurezza dei farmaci si sta infatti gradualmente spostando dalla tossicità cellulare e animale a quella clinica in fase avanzata e nella real world.

Alle serrate attività di monitoraggio degli eventi avversi poste in atto dalla Food and drug administration (Fda) e dall’Agenzia europea dei medicinali (Ema), attraverso i sistemi di segnalazione Faers ed EudraVigilance, sono stati affiancati progetti innovativi (come il Tox21 e il eTransafe) che, attraverso sistemi di intelligenza artificiale, possono prevedere eventuali tossicità anche in fase di sviluppo del farmaco. Contestualmente, si vanno affinando le tecniche di raccolta dei dati di sicurezza dal mondo reale e i modelli di integrazione di tali prove con i dati raccolti attraverso i sistemi di segnalazione.

La maggiore complessità delle terapie farmacologiche richiede anche un quadro normativo che si va facendo via via più complesso per le stesse aziende, chiamate da un lato a programmare un monitoraggio continuo (anche dopo l’immissione in commercio) e dall’altro a elaborare piani di gestione del rischio atti a prevenire problemi di sicurezza. In quest’ottica l’identificazione dei rischi emergenti dalle tendenze dei dati riveste un’importanza strategica.

Ed è proprio nella direzione del monitoraggio proattivo della sicurezza che va il crescente utilizzo di app sanitarie e dei sondaggi condotti dalle stesse company. Un epocale cambio di paradigma, insomma, quello in atto nell’ambito della farmacovigilanza che ha anche un risvolto economico di rilievo. Il mercato globale italiano della farmacovigilanza è stato stimato in 163,5 milioni di dollari nel 2023 e si prevede che raggiungerà i 276,8 milioni di dollari entro il 2030.

A che punto siamo in Italia?

In questo contesto complesso, pietra angolare di un’efficace farmacovigilanza resta la segnalazione spontanea degli eventi avversi da parte degli operatori sanitari, delle aziende farmaceutiche e dei pazienti. Tuttavia, il tasso di segnalazione, nella maggior parte delle nazioni, è ancora troppo basso.

Secondo il Centro di monitoraggio dell’Organizzazione mondiale della sanità (Oms), un dato annuo pari a duecento segnalazioni per milione di abitanti è indice di un sistema di farmacovigilanza efficiente.

In Italia, nell’ultimo decennio, il tasso di segnalazione è rimasto pressoché invariato. Eccezion fatta per il 2021, anno in cui sono stati autorizzati i vaccini contro il Sars-CoV-2, in cui si è registrata una netta impennata.

Nel 2024 è stata raggiunta la quota di 752 segnalazioni/milione di abitanti. I dati più elevati in Campania, Toscana e Sicilia. Quelli più bassi in Abruzzo e Calabria (ma comunque non inferiori a quelli indicati come riferimento dall’Oms). A formulare le segnalazioni, soprattutto i medici (specialisti in testa), seguiti dai farmacisti. Mentre ancora troppo bassa si at- testa la percentuale di alert inviati da parte dei medici di medicina generale, i quali si confermano poco avvezzi all’uso della piattaforma Eudravigilance e dei diversi percorsi di segnalazione attivi.

A condizionare questo dato è la diffusa (e discutibile) convenzione che ascriverebbe agli specialisti la responsabilità del monitoraggio delle terapie più complesse e innovative. Anche quella dell’infermiere è una figura professionale che mostra un tasso di segnalazione molto basso: probabilmente perché ha un ruolo secondario nella gestione terapeutica, rispetto al clinico.

Tuttavia, tenuto conto del ruolo strategico che il decreto ministeriale 77 assegna a entrambe le figure (medici di medicina generale e agli infermieri di comunità), sarebbe opportuno che ciascun distretto sociosanitario programmasse percorsi formativi specifici al fine di sensibilizzare tali categorie professionali alla segnalazione degli eventi avversi.

Le stesse case della comunità potrebbero diventare anche luogo di formazione di tutte quelle figure professionali a vario titolo coinvolte nella gestione e nel monitoraggio delle terapie farmacologiche, oltre che luogo di raccolta e gestione delle segnalazioni.

Farmacovigilanza: novità grazie all’Ai e al machine learning

EudraVigilance e Faers, le due piattaforme messe a disposizione dall’Ema e dalla Fda, consentono ai vari stakeholder di cercare e organizzare i dati sugli eventi avversi. Si tratta di sistemi in continua evoluzione che oggi hanno iniziato a sfruttare anche le potenzialità dell’intelligenza artificiale e del machine learning. L’intelligenza artificiale si sta affermando come un alleato importante nella farmacovigilanza per molteplici ragioni, principalmente grazie alla sua capacità di analizzare grandi quantità di dati in tempi ridottissimi, identificando pattern complessi e potenziali segnali di rischio che potrebbero non essere facilmente rilevabili tramite metodi tradizionali.

In particolare, si stanno sfruttando le sue potenzialità per effettuare analisi predittive e rilevazioni precoci dei segnali partendo da fonti di dati tradizionali (segnalazioni eventi avversi), ma utilizzandone anche di “alternative” (cartelle cliniche elettroniche, social media, forum online, recensioni dei consumatori, assicurazioni sanitarie, app per il monitoraggio della salute) utilizzando i neo modelli di elaborazione del linguaggio naturale (Natural language processing – Nlp).

L’analisi in tempo reale dei big data è cruciale nella gestione della sicurezza del farmaco nel post-marketing. In crescendo sono i progetti che si stanno avviando in questa direzione (esempi: OpenVigil del Faers e il sistema diamericano Vaers, potenziato durante la pandemia per l’analisi precoce dei dati di sicurezza dei vaccini).

L’intelligenza artificiale e gli approcci di machine learning si stanno applicando pure in fase preclinica, per selezionare potenziali eventi avversi. Il programma americano Tox21 consente di valutare i potenziali effetti avversi dei principi attivi, in screening su vari target e vie cellulari, in modo rapido.

Un ulteriore esempio è il eTransafe, un progetto di ricerca finanziato nell’ambito dell’Innovative medicines initiative (Imi), che mira a sviluppare database integrati e strumenti computazionali che supportino la valutazione della sicurezza di nuovi farmaci utilizzando dati forniti dalle aziende che partecipano al progetto. L’obiettivo è sviluppare database contenenti dati preclinici e clinici, sistemi computazionali per l’analisi traslazionale e per spiegare e prevedere eventi di sicurezza dei farmaci.

Il lavoro della Cochrane sugli eventi avversi

A testimonianza dell’attenzione su questo tema, c’è anche la scelta della Cochrane di condurre una revisione per identificare i metodi adottati dai vari professionisti sanitari al fine di migliorare la segnalazione di eventuali eventi avversi ai farmaci e/o errori terapeutici.

L’analisi, condotta con il consueto rigore metodologico, ha anche valutato sistematicamente la certezza delle prove associate a ciascun intervento.

La sintesi ha incluso studi con disegni diversi – trial clinici randomizzati, gli studi randomizzati a grappolo, quelli non randomizzati, gli studi controllati prima-dopo – articoli full-text, abstract di conferenze e dati dalla letteratura grigia che riguardavano interventi in cui sono stati coinvolti i vari professionisti sanitari. Non sono state invece incluse prove che riguardavano i consueti interventi di segnalazione (spontanea o volontaria).

Gli esiti primari valutati riguardavano il numero totale di segnalazioni inviate dai professionisti sanitari e il numero di reazioni avverse false inserite dagli stessi. Gli outcome secondari attenevano al numero di reazioni gravi e di quelle ad alta casualità, a quelle inattese e naive (prevalentemente per farmaci autorizzati da meno di cinque anni).

La ricerca effettuata ha recuperato circa 17 mila titoli, ma soltanto 15 hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione: per un totale di pazienti arruolati nell’analisi arruolando difatti all’analisi poco più di 62 mila partecipanti.

Attenzione da migliorare

Il lavoro ha evidenziato che, al fine di agevolare e promuovere la segnalazione di eventi avversi ai farmaci, sono state adottate strategie diverse lungo tutto l’emisfero.

I più comunemente utilizzati prevedono: attività di formazione dei professionisti sanitari, invio di lettere e promemoria, semplificazione delle procedure di segnalazione (segnalazione telefonica o via email), incentivi alla segnalazione (crediti formativi, premi o riconoscimenti finanziari) o disincentivi
alla mancata segnalazione (multe), assegnazione di un collega-tutor per agevolare l’inserimento della segnalazione (farmacista clinico, medico o infermiere) e invio di feedback di ritorno sugli eventi avversi ai segnalatori.

Gli autori della revisione si sono soffermati anche sulle motivazioni, riportate in una pubblicazione del 2015 sulla rivista Implementation science (“Perceived barriers to reporting adverse drug events in hospitals: a qualitative study using theoretical domains framework”), per cui gli operatori sanitari non segnalano o non segnalano a sufficienza: l’autoconvinzione che le reazioni avverse gravi siano già ben documentate al momento dell’immissione in commercio dei farmaci; il timore di apparire banali o eccessivamente reattivi nel segnalare un evento non grave o apparentemente non correlato all’uso del farmaco; l’indifferenza rispetto al valore che la singola segnalazione potrebbe avere sulla conoscenza generale della sicurezza del farmaco; l’insipienza rispetto a come e cosa va segnalato; la mancanza di tempo necessaria a completare le procedure di segnalazione.

Su cosa puntare per aumentare le segnalazioni?

L’analisi quali-quantitativa degli studi inclusi nella revisione ha evidenziato inoltre che: i programmi di formazione che prevedono la messa a disposizione di schede di promemoria e moduli ah hoc per la segnalazione generano, nei 13-16 mesi successivi all’intervento, rispetto alla pratica abituale, un incremento delle reazioni avverse segnalate, in particolare delle reazioni avverse gravi, delle reazioni avverse casuali, delle reazioni avverse inaspettate e delle reazioni avverse a nuovi farmaci.

Secondo il metodo Grade, questi dati provengono da prove con uno scarso grado di certezza; l’esito dell’invio di una lettera informativa o di una email ai medici di medicina generale e agli infermieri, rispetto alla pratica abituale, non è valutabile considerato che il livello di certezza delle prove è molto scarso; gli esiti dell’adozione di provvedimenti finanziari e non (premialità, incentivi, multe, disincentivi) e dell’avvio, su larga scala, di programmi di monitoraggio ad hoc, rispetto alla pratica abituale, sono stati di non semplice valutazione poiché, in taluni casi, non erano disponibili i dati relativi al numero di partecipanti ma solo quelli relativi al tempo di esposizione all’intervento.

Sebbene le prove evidenzino un incremento del numero di segnalazioni, il grado di certezza molto basso delle prove mette in forse la reale efficacia dell’intervento stesso; la predisposizione di un modulo standardizzato per la dimissione da ricovero ospedaliero, basato sul sistema “Diagnosis related groups” (Drg), in cui il medico raccoglie le informazioni relative al ricovero (motivo del ricovero, procedure eseguite, farmaci somministrati) e compila una sezione dedicata all’eventuale insorgenza di eventi avversi alla terapia avendo cura di dettagliare anche informazioni relative al momento di insorgenza e all’evoluzione dell’evento stesso, potrebbe migliorare il trend delle segnalazioni rispetto all’abituale pratica, pur se le prove provengono da studi con un livello di evidenza basso.

Allo stesso modo, non è netta l’evidenza che deriva da studi che hanno attenzionato l’esito di procedure che prevedevano la messa a disposizione dei moduli per la segnalazione già nei ricettari medici, piuttosto che nelle cartelle cliniche attraverso link dedicati, procedura, quest’ultima, adottata anche per incentivare la segnalazione di errori medici; la presenza, in ambiente ospedaliero, di un farmacista clinico dedicato a incoraggiare medici e infermieri a identificare e segnalare reazioni avverse sopraggiunte nei pazienti ospedalizzati ha prodotto un incremento di 11,07 segnalazioni ogni mille giorni di degenza. Un dato interessante, ma con un livello di evidenza comunque basso.

Il valore della formazione per migliorare la gestione degli eventi avversi

È opportuno segnalare che i quindici studi inclusi nella revisione sono stati condotti tutti in aree geografiche ad alto reddito e con sistemi di farmacovigilanza consolidati e nella maggior parte dei casi erano rivolti a medici ospedalieri.

Pertanto la trasferibilità dell’intervento su altre figure professionali (farmacisti, infermieri e medici di medicina generale) non garantisce lo stesso grado di efficacia. Oltretutto, in nessuno studio è stato possibile identificare e quantificare le false segnalazioni come quelle, per esempio, inserite al fine di guadagnare riconoscimenti.

La certezza delle prove relative all’efficacia degli interventi adottati è sostanzialmente bassa o molto bassa poiché, degli studi inclusi, solo otto incorporavano la randomizzazione e un gruppo di controllo.

Gli altri sono stati condotti con disegni caratterizzati da diverse pecche metodologiche. Tuttavia è possibile evidenziare in primis che gli interventi posti in atto generano un incremento delle segnalazioni esclusivamente per il tempo in cui sono attivi (si riducono con la rimozione dell’intervento).

Tra tutti, gli interventi con un livello di evidenza maggiore sono quelli che prevedono la programmazione di sessioni formative periodiche (rivolte alle varie figure professionali coinvolte nell’ambito della farmacovigilanza) in cui vengono forniti promemoria e moduli dedicati per la segnalazione degli eventi avversi e la predisposizione di un format per la dimissione da ricovero ospedaliero con una sessione dedicata alla raccolta dei dati relativi a eventuali reazioni avverse o errori terapeutici.

Real world evidence: un’opportunità (anche) per la farmacovigilanza

In questo contesto, in cui non vi è innanzitutto un quadro normativo uniforme a livello globale e un rigoroso standard metodologico che uniformi la modalità di raccolta dei dati relativi alle segnalazioni di eventi avversi ed errori terapeutici (in ambito sia pubblico che privato), capace, tra l’altro, di identificare e isolare con certezza le false segnalazioni, la sfida per tutti, professionisti e agenzie regolatorie, si fa avvincente e irrinunciabile.

Una sfida da esplicarsi prevalentemente nella sfera della real world attraverso il disegno di studi osservazionali di coorte ad hoc, ormai capaci di mimare quanto avviene con la randomizzazione grazie all’applicazione di tecniche nuove come il propensity scores e altri algoritmi di matching (in ambito di valutazione statistica l’applicazione di tali tecniche mira a bilanciare le covariate tra i soggetti al gruppo di trattamento e quelli di controllo, al fine di stimare correttamente l’effetto causale di un trattamento o di un intervento su un outcome, in uno studio osservazionale).

La farmacoepidemiologia offre strumenti standardizzati ed efficaci per progettare studi volti anche a valutare l’efficacia di interventi che hanno come obiettivo quello di incrementare il tasso di segnalazione degli eventi avversi, rispetto alla pratica abituale, pianificando un confronto in più punti temporali, tra ospedali, ambulatori e professionisti che operano nella stessa area geografica.

Gli stessi disegni si potrebbero applicare per valutare interventi volti a incentivare la segnalazione di eventi avversi ed errori terapeutici in contesti inesplorati, come quello delle case di cura, dove a selezionarsi è una coorte di soggetti caratterizzati sempre più da numerose comorbidità e in politerapia.

Informazioni di qualità e accessibili

È sottointeso, a ogni buon conto, che l’approccio, per essere efficace, deve essere di servizio. Le evidenze devono essere fornite in maniera precisa, puntuale e onesta da chi le produce e rese fruibili, con il linguaggio più opportuno, da chi sistematicamente le raccoglie e le immagazzina.

La ricerca in real world non potrà di certo prevenire il rischio di eventi avversi da entità farmacologiche caratterizzati da meccanismi d’azione sempre più complessi e che vengono utilizzati in una popolazione sempre più esposta ad altri medicinali (e anche a un numero considerevole di integratori la cui assunzione, spesso, non è nota ai clinici), ma potrà di certo essere un valido supporto alla farmacovigilanza e alle agenzie regolatorie per rilevarli precocemente e gestirli in maniera adeguata.

*Dirigente farmacista Asl Taranto, membro della Cochrane collaboration e dei Farmacisti ospedalieri per la ricerca indipendente in campo economico nell’uso razionale delle tecnologie e valutazione degli outcome (Foriero)